一、跨维度观测：Perturb-Multi 平台的开发与应用

在传统的遗传筛选中，Perturb-seq 等技术虽然能提供单细胞层面的转录组数据，但在处理完整组织时，往往会丢失关键的空间背景与形态信息。为攻克这一难题，庄小威团队在 2025年8月21日的《Cell》中介绍了 Perturb-Multimodal（Perturb-Multi） 平台。

1. 技术核心：成像与测序的集成

该平台实现了在完整哺乳动物组织中进行大规模群体遗传筛选。其创新点在于“成对”数据的获取：

转录组扫描：通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）测量每个受扰动细胞的全基因组表达反应。

空间形态分析：结合免疫荧光与多重稳健荧光原位杂交（MERFISH）技术，在保留组织完整形态的前提下，识别单个细胞的遗传扰动，并测量其亚细胞结构和蛋白质/RNA 分布。

2. 肝脏生理学的遗传图谱

研究团队将 Perturb-Multi 应用于小鼠肝脏，针对数百种遗传扰动展开分析。实验数据揭示了多个生理过程的调控机制：

肝细胞分区：明确了动态调节肝细胞空间异质性的遗传因子。

蛋白稳态应激：探索了未折叠蛋白反应（UPR）对分泌蛋白产生的广泛影响。

脂肪变性：发现了导致肝脏脂肪变性的不同代谢路径。

这一平台不仅加速了对复杂组织生理学遗传基础的剖析，还为构建细胞功能的机器学习预测模型提供了高质量的训练数据。

二、微观重塑：神经元膜骨架的动态机制

除了组织层面的系统筛选，庄小威团队在 2025年8月7日的《Science》中，聚焦神经元内部，揭示了膜相关周期性骨架（MPS）的重塑规律。

1. 钙信号驱动的局部拆卸

研究人员利用活细胞超分辨率成像技术发现，神经元轴突中的 MPS 并非静态结构，而是处于持续的局部拆卸与重组之中。这一重塑过程由钙信号核心驱动：

肌动蛋白环不稳定：钙信号激活蛋白激酶 C（PKC），导致内缩蛋白磷酸化。

骨架降解：钙蛋白酶（calpain）受触发后，降解其中的 spectrin 蛋白。

2. Formin 酶的双重角色

研究特别强调了 Formin（一种肌动蛋白成核和聚合酶）的作用。它在 MPS 的重塑与维持中承担双重任务，既参与拆卸后的重组，也负责维持结构的稳定性。

3. 功能意义

实验证明，MPS 的重塑会随着神经元活动的增强而加剧，并从功能上促进细胞的内吞作用。这一发现强调了动态膜骨架在神经元信号传递与生理功能中的基础性地位。

三、从静态制图到因果关联

这两项研究共同反映了当前生物学研究的趋势：从简单的“细胞类型图谱绘制”转向“功能基因组学剖析”。

通过将全转录组表达分析与亚细胞结构、空间背景相结合，研究者能够更具因果性地关联基因扰动与天然组织表型。无论是肝脏中的多模态筛选，还是神经元内精密的骨架动态，都在试图回答同一个问题：基因组的指令是如何转化为复杂组织的功能表现的？