2023年，李晓明团队率先攻克核心技术难题，成功解析出CB1受体与β-arrestin复合物的高分辨率冷冻电镜结构，从原子层面精准厘清了副作用通路的分子作用机制，为后续药物精准设计奠定了核心理论基础。

在此基础上，团队进一步完成靶点精细化定位，明确丘脑CB1受体是介导中枢镇痛的核心靶点，杏仁核CB1受体主要调控焦虑、抑郁等情绪反应，精准区分了两条信号通路的结构差异与功能分区，破解了大麻素药物副作用的底层机制，为“去毒留效”的药物设计提供了精准靶点依据。

（两种CB1受体复合物的结构重叠比较）

依托前期结构生物学成果，浙大医学院、药学院交叉团队结合AI辅助药物设计技术，创新突破传统药物研发逻辑，摒弃单一受体靶向思路，开启通路选择性药物设计新范式。

团队利用CB1受体激活两条通路时的构象差异，精准筛选并人工设计出Gi偏向性CB1激动剂，可特异性激活正向镇痛通路，同时阻断β-arrestin副作用通路。

研究最终成功迭代出LZD503、LZD518两款优质先导化合物。值得明确的是，两款分子均为全新人工合成的小分子化合物，并非天然大麻提取物，与传统大麻素无直接化学关联，从源头摆脱了天然大麻的毒性缺陷。

研究团队通过多维度动物模型实验，系统验证了新型化合物的药效与安全性，结果表现优异。在急性疼痛、慢性炎症痛、神经病理性疼痛等多种临床常见疼痛模型中，新化合物的镇痛效力与传统优质大麻素药物持平，具备强效镇痛核心优势。

在耐药性与成瘾性关键测试中，传统大麻素药物短期连续给药即会出现明显耐药性，需不断提升剂量维持药效，而新型化合物连续给药7天仍能保持稳定镇痛效果，无显著耐药性。

在成瘾性评价金标准的条件性位置偏爱实验中，传统大麻素会引发小鼠强烈的药物寻求行为，而新化合物实验组未检测到任何成瘾相关行为。同时，传统大麻素引发的镇静失调、运动障碍、体温异常等副作用大幅降低，药物临床治疗窗口扩大5-10倍，安全性显著提升。

（传统CB1激动剂与新型理性设计偏向性小分子的作用对比）

该项研究具备极高的临床价值与科研范式革新意义。

在临床应用层面，它打破了阿片类药物的镇痛垄断，提供了不成瘾、高效能的全新镇痛路径，有望从源头缓解全球阿片类药物滥用危机，为慢性疼痛、难治性疼痛患者带来新的治疗方案。同时，该化合物还具备拓展应用潜力，可后续探索用于焦虑、抑郁、癫痫及神经退行性疾病的辅助治疗。

在科研范式层面，研究突破了传统“受体选择性”的药物设计局限，建立了“通路选择性”精准研发新范式，可广泛适配数百种GPCR靶点药物的研发，为精准药物设计提供了通用技术思路。

本次研究发表于顶级期刊《Cell》，论文标题为《Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects》，由浙江大学医学院李晓明团队、药学院董晓武团队、医学院张岩团队联合完成，廖宇莹、车金鑫等六位学者为共同一作。

该论文获得了期刊审稿人的高度评价——

“大麻素药物研发领域的里程碑式工作，为镇痛药物开辟了全新研究方向”。

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